p 質(zhì)譜技術(shù)是19世紀末發(fā)現(xiàn)的一項劃時代技術(shù)，它通過測定物質(zhì)的分子量而為探索物質(zhì)的結(jié)構(gòu)提供了豐富的信息。而將分離技術(shù)與質(zhì)譜技術(shù)結(jié)合則是分離科學(xué)的一項突破性進步。比如采用質(zhì)譜法作為氣相色譜(GC)的檢測器早已成為一項標準化的GC技術(shù)，但由于GC-MS不能分離不穩(wěn)定和不揮發(fā)的物質(zhì)，所以又逐漸發(fā)展出了液相色譜(LC)與質(zhì)譜連用的技術(shù)。到現(xiàn)在，無論是GC-MS，CE-MS(毛細管電泳)，還是LC-MS都已經(jīng)成為了分析化學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)。/pp 與傳統(tǒng)的分析化學(xué)領(lǐng)域不同，能夠應(yīng)用于臨床檢測領(lǐng)域的技術(shù)不僅要能夠滿足對物質(zhì)檢測特異性的要求，還要能夠滿足臨床檢驗對于準確性、重復(fù)性和線性度等要求。因此，任何一項能夠被國家監(jiān)管機構(gòu)批準的臨床檢測，都不僅僅是一項技術(shù)的革新，而更是一整套具有完備技術(shù)說明、工作流程和數(shù)據(jù)規(guī)范的工作系統(tǒng)。/pp 在我國，截止到2016年4月30日，CFDA總共批準了與質(zhì)譜技術(shù)相關(guān)的進口器械12項，國產(chǎn)器械8項。這一數(shù)量與諸如生化、免疫、化學(xué)發(fā)光等技術(shù)的大量批件相比實在比例甚微，說明在這一方面在未來會有非常大的增長空間。/pp 在目前獲批的質(zhì)譜技術(shù)相關(guān)批件中，主要分為兩大類。一類是針對于小分子代謝物的檢測，比如應(yīng)用于新生兒代謝病篩查的丙氨酸、甘氨酸、25-羥基維生素D，以及同型半胱氨酸等的LC-MS、LC-MS/MS方法 另一類是采用MALDI-TOF(基質(zhì)輔助激光解吸電離-飛行時間)質(zhì)譜技術(shù)對于大分子(蛋白質(zhì))進行檢測的質(zhì)譜技術(shù)，這一技術(shù)目前主要應(yīng)用于對微生物的鑒定。/pp 隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，不僅僅是針對于基因水平的研究越來越深入，針對于蛋白的研究也正在不斷的與臨床檢測具有越來越多的結(jié)合。除了現(xiàn)有的ELISA，免疫和化學(xué)發(fā)光技術(shù)，基于質(zhì)譜的技術(shù)在不久的將來一定會在蛋白質(zhì)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)領(lǐng)域成為對蛋白進行定量和監(jiān)測的最重要技術(shù)，而將其應(yīng)用于臨床檢測領(lǐng)域也將是下一個十年的檢驗領(lǐng)域的大事件。為此，美國FDA于5月初舉辦了一次大型的政府-高校-廠家的多方會談，旨在從監(jiān)管-學(xué)術(shù)-生產(chǎn)等多個角度對LC-MS技術(shù)在臨床應(yīng)用中的現(xiàn)狀、可能碰到的問題以及如何對其進行監(jiān)管等進行了深入討論。下文將對此會議內(nèi)容進行簡述，為國內(nèi)相關(guān)研究機構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)以及政府監(jiān)管機構(gòu)提供最新進展。/pp 即使在美國，LC-MS在臨床檢測中的應(yīng)用也僅處于起始階段。根據(jù)華盛頓大學(xué)教授Andy Hoofnagle提供的數(shù)據(jù)，在全美7700家獲得CAP認證的實驗室中，采用LC-MS技術(shù)的實驗室大約只有不超過200家，比例不超過總實驗室數(shù)量的2.6%。具體開展項目可參見下表1。/pp style="text-align: center "strong表1 采用LC-MS技術(shù)進行檢測的CAP實驗室數(shù)量一覽表/strong/pp style="text-align: center "img title="1.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201708/insimg/17c23756-b545-4ae3-82a1-57ae323d7b28.jpg"http://pp 隨著技術(shù)的不斷進步，目前美國能夠采用LC-MS進行檢測的蛋白/多肽臨床項目有14項，如下表2所示。/pp style="text-align: center "strong表2 美國采用LC-MS技術(shù)進行檢測的蛋白/多肽項目一覽表/strong/pp style="text-align: center "img title="2.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201708/insimg/5902a8bc-ff10-4f09-bc64-0f06c6537212.jpg"http://pp LC-MS技術(shù)是否能夠與其他技術(shù)一樣，在臨床應(yīng)用中得到認可，我們可以從某一項具體的檢測項目中稍作了解。以25-羥基維生素D為例，可進行此項檢測的方法和儀器都有很多種，所以可以從CAP的能力驗證測試結(jié)果對LC-MS的檢測能力進行了解，如下表3所示。/pp style="text-align: center "strong表3 25-羥基維生素D檢測能力驗證結(jié)果/strongimg title="3.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201708/insimg/342379a9-39b0-49e4-865d-347513581119.jpg"http://pp 從以上結(jié)果可以看出，LC-MS技術(shù)可以滿足能力驗證的要求，是可以應(yīng)用于臨床檢驗領(lǐng)域的。/pp 作為全球最先進的藥物監(jiān)管單位，F(xiàn)DA在此次會談中也派出了多名官員，從產(chǎn)品分類、注冊流程、技術(shù)參數(shù)等方面對LC-MS的臨床注冊工作進行了詳細的介紹。/pp 在美國，早在1976年的醫(yī)療器械修正案就要求所有醫(yī)療器械必須合法進入市場，因此1976年之后的所有醫(yī)療器械必須全部經(jīng)過FDA審批，才能進入市場。/pp 至于大家最耳熟能詳?shù)捏w外診斷試劑相關(guān)產(chǎn)品(In Vitro Diagnostics，IVD)，根據(jù)美國聯(lián)邦法規(guī)21 CFR 809.3條款，可理解為是醫(yī)療器械的一個亞類，其是旨在用于診斷疾病或其他不適的試劑，儀器和系統(tǒng)，包括對于健康狀態(tài)的判讀，從而用來治愈、緩解、治療或預(yù)防疾病或其后遺癥。FDA根據(jù)風(fēng)險，將醫(yī)療器械分為三類，第一類為低風(fēng)險，一般性控制就可以 第二類為中度風(fēng)險，一般性控制通常還不足夠，往往需要進行特殊控制 第三類為高風(fēng)險，可對患者或使用者造成過度的傷害或疾病風(fēng)險，以及對生命維持系統(tǒng)和人類健康造成重大損傷。目前要通過FDA批準才能進入市場主要有三種方式，第一種是上市前通告，也就是常說的510(k)，另一種是重新審批De novo，還有一種是上市前申請PMA(Pre-Market Application)。/pp 510(k)包括部分I類產(chǎn)品(絕大多數(shù)還可以豁免)以及大部分的II類產(chǎn)品(極少數(shù)能豁免)，F(xiàn)DA根據(jù)其是否與之前的上市產(chǎn)品具有“實質(zhì)性等同”來進行許可，目前，進行此類申請需要先找到一個與申請標的類似的產(chǎn)品(包括計算參數(shù))并有類似的預(yù)期使用范圍(即，前置產(chǎn)品Predicate)。FDA需要90天來給出答復(fù)。最終的決定書概要會公布在官網(wǎng)上。/pp De novo類別是針對目前市場上還沒有前置產(chǎn)品的低風(fēng)險到中等風(fēng)險設(shè)備。根據(jù)具體情況進行I類或II類的劃分，需要120天給出答復(fù)，De novo產(chǎn)品會成為以后具有相同預(yù)期用途產(chǎn)品類型的前置產(chǎn)品。/pp PMA類別是針對于III類產(chǎn)品的，其不需要前置產(chǎn)品，需要證明其安全性和有效性，可以要求在進行批準前征求顧問委員會的決定，其安全性和有效性數(shù)據(jù)(SSED)會在官網(wǎng)上公開，需要180天給出答復(fù)。/pp 從FDA的角度出發(fā)，其職能在于要確保醫(yī)療器械、包括IVD產(chǎn)品，能夠合理地安全且有效地實現(xiàn)其預(yù)期使用目的。所以，對其進行分析性驗證是實現(xiàn)注冊審批的第一步。具體到LC-MS相關(guān)設(shè)備及IVD產(chǎn)品時，則主要包括以下關(guān)鍵內(nèi)容：(1)需要明確闡述何種被檢物是通過IVD進行度量或檢測的，(2)需要進行IVD檢測的樣品或樣本類型，(3)所申報IVD產(chǎn)品的底層技術(shù)，(4)所實施檢測的類型(定量檢測、定型檢測、半定量檢測等)，(5)適用于所申報測試的患者人群，(6)檢測結(jié)果的臨床目的，包括所提供設(shè)備能夠檢測的疾病/不適(比如，可輔助于(某種疾病/不適)的診斷)，(7)所實施檢測的參數(shù)設(shè)置，以及(8)最有可能獲得檢測結(jié)果的參數(shù)設(shè)置。/pp 分管醫(yī)療器械審批的具體部門CDRH(Center for Devices and Radiological Health)，及其下屬分支中最重要的兩個辦公室ODE(Office of Device Evaluation)和OIR(Office of In Vitro Diagnostics and Radiological Health)在本次會談中特別指出，建議各申報單位在進行涉及基于蛋白和多肽的LC-MS相關(guān)產(chǎn)品申報之前，最好先提交一份預(yù)申報申請，從而能夠與FDA進行關(guān)于充分交流，以免在開始審批程序之后再對相關(guān)申報方案進行修改。這些建議的具體內(nèi)容，包括，但不限于：/pp span style="color: rgb(84, 141, 212) "strong1.準確度和重復(fù)性/strong/span/pp 就LC-MS相關(guān)產(chǎn)品而言，因為其涉及的工作流程通常比較復(fù)雜，所以必須特別加以重視。需要考慮到的步驟包括了從樣品收集直到最終的數(shù)據(jù)輸出和分析，以及其中的某些特殊環(huán)節(jié)。/pp 考慮到質(zhì)譜技術(shù)可以一次對多種物質(zhì)進行檢測，因此，從一次質(zhì)譜測量得到的針對于多個被檢物的分析結(jié)果，可以被用作多重分析或可將其組合成為一個可接受的結(jié)果。但是，如果是多重分析，則要求所有被檢物都需要在一個測試中被全部檢測出來，而且每一種被檢物都要被單獨進行評價和報告。例如，來自于患者樣本中的一種或多種蛋白，即若干的不同被檢物，可作為單獨因素合并于某一算法中，從而提供一個最終的、可接受的結(jié)果，例如預(yù)測某種疾病風(fēng)險的分數(shù)。而FDA通常會需要申請人提供證據(jù)，說明每一種被檢物對于最終分數(shù)的貢獻，以及每一種組分在各種濃度組合中對于最終分數(shù)的貢獻。/pp span style="color: rgb(84, 141, 212) "strong2.線形度和回收率/strong/span/pp 對于測量多種被檢物L(fēng)C-MS相關(guān)產(chǎn)品而言，無論是單獨(通過多種不同的樣板，每次測量一個)或者組合(以IVDMIA方式)進行測量，申請人都需要對每一種被檢物(獨立于其它被檢物)進行線形度和回收率的評估。/pp strong span style="color: rgb(84, 141, 212) "3.樣本的結(jié)轉(zhuǎn)/span/strong/pp 根據(jù)某項分析的工作流程不同，有可能存在前序樣本中含有新的樣本，而對申請人而言，則需要對所述工作流程中有可能產(chǎn)生結(jié)轉(zhuǎn)的每一步驟都進行鑒定和評價。在FDA之前的受理過程中，的確接到過這樣的結(jié)轉(zhuǎn)研究，即在包括所述設(shè)備的一系列全部工作流程中，在陰性或弱陽性樣本中出現(xiàn)了強陽性的情況。/pp strong span style="color: rgb(84, 141, 212) "4.檢測限/分析靈敏度：空白限、檢測限和定量限/span/strong/pp LC-MS相關(guān)產(chǎn)品依賴于質(zhì)譜儀對于峰值的檢測與定量，或液相色譜中隨洗脫時間對離子流的測量。這兩種測量都離不開對高于系統(tǒng)中化學(xué)與電子噪聲的峰的檢測。在實際情況中，由于缺乏可靠的空白樣本，以及LC-MS技術(shù)的較低背景噪聲，要想確定空白限(LoB，limit of blank)往往是很難實現(xiàn)的 然而，如果某些臨床檢測的判定點接近于一起的靈敏度極限時，LoB就顯得至關(guān)重要了。LC-MS產(chǎn)品的檢測限(LoD，limit of detection)是采用信噪比的低值計算出來的。在不同的設(shè)備中，信噪比往往是不一樣的。/pp span style="color: rgb(84, 141, 212) "strong5.分析特異性與干擾/strong/span/pp 對LC-MS產(chǎn)品而言，主要有兩類干擾物會影響對被檢物的測量與定量。一類是存在于樣本中的同重離子或近同重離子(isobaric or near isobaric ions)，此類離子能夠在質(zhì)譜儀中被同時檢測到，從/pp 而對正確離子的檢測和定量造成干擾。因此有必要對這些干擾物的存在與否進行評估，從而闡明是否這些干擾物的存在會影響到所述設(shè)備的安全性和有效性，還需要考慮到在標準操作條件下質(zhì)譜儀的分子量分辨率。/pp span style="color: rgb(84, 141, 212) "strong6.樣品制備/strong/span/pp 對于LC-MS相關(guān)設(shè)備而言，其樣品制備、尤其是涉及到蛋白和多肽的樣品制備是非常復(fù)雜的，也是在相關(guān)分析檢測中產(chǎn)生不精確和不可重復(fù)性的主要原因。因此，對操作人員、儀器、地點等各種變量進行控制的能力，都會對LC-MS產(chǎn)品的安全性和有效性提出挑戰(zhàn)。/pp span style="color: rgb(84, 141, 212) "strong7.內(nèi)標/strong/span/pp 對那些需要進行大量樣品制備的LC-MS相關(guān)產(chǎn)品而言，內(nèi)標的加入可以在整個工作流程中對不同步驟進行監(jiān)控，從而了解被檢物的鑒定和定量信息。一般而言，內(nèi)標的加入時間在整個分析流程中越早越好。內(nèi)標的加入還可以實現(xiàn)在不同樣本、校準品和對照品中對被檢物值進行規(guī)范化。/pp strong span style="color: rgb(84, 141, 212) "8.校準品和對照品/span/strong/pp 校準品是用來將設(shè)備的原始輸出值轉(zhuǎn)化成被檢物濃度的參考，這樣的濃度可用于形成具有臨床判斷價值的數(shù)據(jù)。除了已知濃度的被檢物之外，對照品通常需要含有固定數(shù)量的內(nèi)標，從而能夠在校準品和患者樣本之間提供相對定量。在本文中，對照品是指對整個體系表現(xiàn)進行驗證的材料，即陽性對照和陰性對照。這樣的對照品并非是用于LC-MS相關(guān)產(chǎn)品流程控制中的標準品或內(nèi)標。/pp span style="color: rgb(84, 141, 212) " strong9.對比方法/strong/span/pp 通常，F(xiàn)DA都會以WHO和/或NIBSC的方法作為某一具體被檢物的“金標準”。標準參考方法也通常是指為了獲知目標條件有無二采用的最易獲得的方法。很多時候，在針對同一種被檢物的時候，可以有很多種不同的檢測方法，當(dāng)某一方法具有與提交申請具有相同的預(yù)期使用目的時，通常被稱為前置方法(Predicate)。考慮到LC-MS設(shè)備的輸出結(jié)果與大多數(shù)儀器，例如免疫分析的輸出結(jié)果不同，因此要想直接對兩種儀器進行比較是很困難的。要解決這一難題，且目前還沒有金標準或者參考方法的情況下，F(xiàn)DA也可以考慮接受經(jīng)由與臨床“真實”(即，根據(jù)目前的各項標準，對某一患者狀態(tài)的臨床全面評估)的儀器性能進行過對比和證實的申請。/pp strong span style="color: rgb(84, 141, 212) "10.蛋白/多肽的選擇/span/strong/pp 除了少數(shù)不需要經(jīng)過蛋白裂解就能夠被輕易檢測到的小分子生物活性多肽之外，絕大多數(shù)的多肽都是作為完整蛋白的代表。申請人可自行選擇最適合于其申報檢測項目的多肽，當(dāng)然這些多肽的生物物理性質(zhì)會影響其檢測項目的表現(xiàn)，包括體內(nèi)或在工作流程中對于翻譯后修飾的敏感性，胰酶水解的速率和效率，多肽在樣本和工作流程中的穩(wěn)定性等等。/pp span style="color: rgb(84, 141, 212) "strong11.峰選擇/strong/span/pp 峰的選擇與評價對LC-MS產(chǎn)品的表現(xiàn)而言至關(guān)重要。影響液相色譜洗脫峰分辨率和重復(fù)性的因素包括色譜柱的選擇，緩沖液，流速和溫度等等。FDA之前就曾要求過申請人提交相關(guān)數(shù)據(jù)，證明在臨床實驗室可能碰到的各種操作條件下，色譜峰的分辨率和重復(fù)性可以滿足審批要求。即使目前缺乏某些內(nèi)標，F(xiàn)DA也可要求申請人提供數(shù)據(jù)，確保正確的峰和離子可以被檢測和定量。/pp 對挑選色譜峰的軟件進行選擇和評價也十分關(guān)鍵，尤其是在那些被檢物接近于最低定量限的樣本中，申請人需要對選峰軟件的準確性和重復(fù)性進行評估，并理解其重要性。/pp span style="color: rgb(84, 141, 212) "strong12.核心IVD組件/strong/span/pp 對LC-MS相關(guān)的產(chǎn)品而言，有很多耗材和組件都是必須的，例如色譜柱，胰酶的來源和類型，免疫親和抗體，免疫耗竭柱等。根據(jù)FDA之前的經(jīng)驗，對核心組件中的任意一種進行更換，都會導(dǎo)致分析過程中某種成分的改變，甚至需要對整個分析過程進行重新驗證。/pp 申報文件需要參考的相關(guān)標準文件如下表4所示。/pp style="text-align: center "strong表4 FDA申報過程中的CLIA和CLSI指導(dǎo)性文件一覽表/strong/pp style="text-align: center "img title="4.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201708/insimg/802f63d0-7ae3-412a-99f9-b0266684a45e.jpg"/ /pp 來自美國國家標準與技術(shù)研究院(NIST)的Mark Lowerthal也就在臨床質(zhì)譜實驗室中實施標準化等內(nèi)容進行了討論。主要涉及三個核心問題，第一是需要建立一個參考檢測體系，第二是需要使用科學(xué)的標準體系，第三是需要建立可追溯的數(shù)據(jù)鏈，如下圖1所示。/pp style="text-align: center "img title="5.jpg" src="http://img1.17img.cn/17img/images/201708/insimg/c8d955ab-9251-4c34-93c4-cfbc5a78adfa.jpg"http://pp style="text-align: center "strong圖1. 從標準物質(zhì)到臨床實驗室檢測的可追溯數(shù)據(jù)鏈/strongp Mark博士也就蛋白/多肽標準品的制備與分析提供了很多有價值的參考數(shù)據(jù)，比如最適合于作為氨基酸分析標準品的氨基酸可選自，但不限于，丙氨酸、精氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、酪氨酸和纈氨酸等，以及如何采用LC-UV，即NMR方法進行純度分析。/pp 利用LC-MS技術(shù)對蛋白/多肽進行檢測，最大的難題是來自于對樣本的預(yù)處理，即對蛋白/多肽進行消化、分離和提取的步驟。來自美國實驗室集團(LabCorp)的Christopher Shuford博士通過計算機分析與計算，提出了根據(jù)對蛋白序列進行N-連接糖基化、O-連接糖基化、碘化、甲硫氨酸、半胱氨酸位點分析等方法，進而能夠在胰酶水解之前對目的蛋白進行更加詳細的分析，從而有針對性地進行目的蛋白的富集，進而提高最后的質(zhì)譜檢測靈敏度與特異性。/pp 無論是在LC層析的過程，還是MS檢測過程中，每一個峰的產(chǎn)生都是根據(jù)檢測器對光電信號的響應(yīng)而得到的，而當(dāng)樣本中的物質(zhì)較多時，相鄰的峰往往會出現(xiàn)疊加或者干擾的情況，這一直都是儀器分析中的難題。來自Indigo BioAutomation的科學(xué)家特別就這一問題提供了最新的專業(yè)建議。該公司在過去幾年中，已經(jīng)處理了超過10億張色譜圖，針對于LC-MS在臨床中的應(yīng)用，該公司建議首先要避免對原始數(shù)據(jù)進行修飾，從而能夠降低驗證的風(fēng)險，即提供穩(wěn)定的基線以及采集完整的峰 其次要避免對數(shù)據(jù)進行調(diào)整，從而能進行校正，即能夠?qū)δ硞€模型進行驗證，并可在有效線性范圍之外進行稀釋 第三對校正過程進行設(shè)計，從而獲得最好的統(tǒng)計學(xué)效果，即如果所得曲線是線性的，則可采用隨機的、可重復(fù)的水平來測量變異，并據(jù)此來表征儀器的狀態(tài)，或者使用間隔的區(qū)間來測量非線性的情況。/pp 質(zhì)譜技術(shù)是目前比較先進的測量技術(shù)，能夠提供相關(guān)儀器的廠家主要有賽默飛世爾(Thermofisher)、安捷倫(Agilent)、沃特世(Waters)、布魯克(Brucker)、愛博才思(Sciex)和島津(Shimadzu)公司。但每家制造商對于其設(shè)備都有不同的設(shè)計，這樣就導(dǎo)致在信號采集，數(shù)據(jù)格式、結(jié)果評估等各個環(huán)節(jié)都不盡相同，很難將其進行比較，更不用說能夠進行標準化操作。為了解決這一難題，華盛頓大學(xué)的Jarrett Egertson教授帶領(lǐng)其團隊與上述六家公司進行了長期的溝通、談判，最終與所有公司都達成了共識，并在NIH的資助下，經(jīng)過8年時間，開發(fā)出了世界上唯一一款能夠?qū)⒏鞣N不同質(zhì)譜數(shù)據(jù)進行比對的軟件-skyline，使得不同類型質(zhì)譜之間的數(shù)據(jù)可以相互比對和驗證，大大方便了LC-MS的使用者。該軟件現(xiàn)在已包括了400,000開發(fā)源代碼的峰，還有60,000峰在檢測過程中，全球已有超過7000個注冊用戶。/pp 當(dāng)然，我們也知道在LC-MS的臨床應(yīng)用過程中，也存在許多亟待解決的問題，比如，樣本中的內(nèi)源和外源干擾物。除了諸如血紅蛋白的內(nèi)源干擾物，來自于患者服用的藥物，采血管內(nèi)的化學(xué)成分，以及從干血片上洗脫下來的物質(zhì)等外源干擾物也都能產(chǎn)生峰，從而在分析和解讀過程中對目標被檢物峰造成干擾。此外，還有一些其他的干擾因素，比如自然界中的同位素，C-13( 1 Da)，Cl-37( 2 Da)，在實際工作中是不容易區(qū)別開的 有些同(等)重分子，C19H28O2(m/z=288.21)和C18H24O3(m/z=288.17)，大多數(shù)四級桿質(zhì)譜儀也不能對他們進行區(qū)分 還有一些多電荷的狀態(tài)，如CHARGESTATE 3(m/z=387.84)和PEPTIDC 2(m/z=387.67)等，也很難通過常規(guī)的LC-MS方法得以有效區(qū)分。/pp 而且，相對于現(xiàn)在自動化程度較高的生化、免疫和化學(xué)發(fā)光等方法，LC-MS技術(shù)在很大程度上對操作人員能力的要求也比較高，因此在我國的開展還需要循序漸進。/pp 但從技術(shù)的進步來看，質(zhì)譜技術(shù)的優(yōu)勢就在于能夠準確的對蛋白/多肽進行檢測和定量，而蛋白/多肽相關(guān)生物標志物必將成為未來的臨床檢測新增長點，所以LC-MS技術(shù)將會很快得到長足的發(fā)展，我們也將對這一領(lǐng)域進行持續(xù)關(guān)注。/p/p
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